Anos depois, entre 1877 e 1879, Fortaleza viveu a "Seca dos Três Setes" e a estiagem expulsou sertanejos para a Capital. A população de 42 mil no censo de 1872 ultrapassou os 100 mil com a chegada de retirantes. A maior parte ficou em abarracamentos nos subúrbios; a fome e os problemas sanitários foram consequências inevitáveis. Vivendo em condições sub-humanas, a multidão foi atingida por uma epidemia de varíola. Acredita-se que a doença chegou ao Ceará pelo porto de Aracati, de onde chegavam fugitivos da epidemia do Rio Grande do Norte.

O comércio fechou e a doença chegou ao palácio do presidente da província. A tristeza e o luto entravam em todos os lares, como relatou o farmacêutico Rodolfo Teófilo. Em 10 de dezembro de 1878, a doença vitimou 1.004 pessoas em apenas um dia. A data ficou marcada na história da Cidade como o "Dia dos Mil Mortos". Novembro daquele ano terminou com 9.844 mortes. Em dezembro, foram 14.491.

Um dos dramas em relação à epidemia na província foi a recusa da população em tomar a vacina. Além do preconceito e da ignorância, as doses vindas do Sul eram transportadas em condições que as tornavam questionáveis. A imunização ganhou eficácia quando passou a ser produzida em Fortaleza e pela campanha de vacinação promovida por Teófilo.