Filho de uma pobre família romana, nasceu em 160. Calisto chegou a ser deportado para a ilha Sardenha, onde como condenação enfrentou trabalhos forçados nas minas, juntamente com cristãos condenados por motivos de fé. Com a convivência com os cristãos que enfrentavam o martírio, pois o cristianismo era considerado Religião ilegal, Calisto decidiu seguir a Jesus. Mais tarde muitos cristãos foram resgatados do exílio e a comunidade cristã libertou Calisto. Ele colaborou com o Papa Vítor e depois, como Diácono, ajudou o Papa Zeferino em Roma.

Com a morte de Zeferino, Calisto foi escolhido como seu sucessor, apesar de ter tido origem escrava. Durante os seis anos de pastoreio zeloso e santo, São Calisto I condenou a doutrina que afirmava contra a Santíssima Trindade, Deus ser somente Pai eterno.