Era de origem grega, em 741, foi eleito papa e sucedeu a Gregório III. Zacarias foi o último dos papas gregos e também o último papa a comunicar oficialmente sua eleição à corte imperial e ao patriarca de Constantinopla. Por meios da diplomacia pessoal, restabeleceu relações pacíficas com os lombardos no norte da Itália. Em uma visita do rei lombardo à Terní, recebeu de volta as cidades de Ameria, Horta, Polimartio e Blera e juntou o patrimônio da igreja romana, roubado pelos lombardos nos últimos 30 anos. Foi recebido de volta pelo povo romano com uma procissão solene. Agradecido a Deus pelos resultados que o Papa tinha conseguido na viagem, mandou construir uma capela na Igreja de São Pedro, em nome do rei Liutprand. Morreu em março de 752, aos 73 anos.